A leucemia mieloide crônica (LMC) é, sem sombra de dúvidas, um dos tipos de cânceres que recebe um dos tratamentos mais revolucionários e efetivos atualmente. Com a chegada dos inibidores da tirosina quinase é possível afirmar que, mais de 90% dos pacientes, vive muito bem e em remissão completa da doença.

Mas nem sempre foi assim. Nesta matéria, vamos viajar no tempo e entender o passo a passo desta importante evolução terapêutica.

O que é a LMC

Este tipo de câncer tem início na medula óssea, quando os glóbulos brancos do tipo mieloide sofrem uma alteração genética e passam a se multiplicar de maneira descontrolada. A translocação (fusão de uma parte de um cromossomo em outro cromossomo) entre os cromossomos 9 e 22, denominado cromossomo Philadelfia (Ph+) gera um novo gene, o BCR-ABL, que é responsável pelo desenvolvimento da doença.

Por ser uma doença crônica, de evolução lenta, muitas vezes o paciente não apresenta queixas. Mas como principais sinais e sintomas da LMC podemos listar:

• Palidez, cansaço e mal-estar, por conta da anemia
• Desconforto no lado esquerdo do abdômen, decorrente do aumento do baço
• Perda de peso sem motivo aparente
• Infecções e febre constantes
• Hematomas pelo corpo, devido as alterações das plaquetas
• Suor noturno
• Dores ósseas

LMC e seu tratamento revolucionário

 Muitas linhas de tratamento foram utilizadas no passado até chegarmos aos protocolos atuais.

Década de 20: radioterapia era a solução

Como vimos, o baço sofre um importante aumento na maioria dos pacientes e desta forma era o foco terapêutico naquela época, quando não havia técnologia e conhecimentos profundos sobre a LMC. A radioterapia esplênica passou a ser usada a partir da década de 20 e permaneceu como terapia padrão por mais de 50 anos! Entretanto, sua eficácia era baixa e, infelizmente, o número de óbitos altíssimo.

Anos 60: hidroxiureia começa a ser parte do protocolo terapêutico

Em 1960, o busulfan, um agente antineoplásico para células cancerígenas, passou a ser usado no combate à LMC. Mas ele estava relacionado com grande toxicidade. Em seguida a hidroxiureia foi incorporada às opções terapêuticas, demonstrando resultados melhores, com maior tolerância pelos pacientes. Estes medicamentos serviam para controlar a doença, porém não interferiam diretamente na biologia dela (o cromossomo Ph), fazendo com que o desenvolvimento da LMC continuasse normalmente e impactando negativamente na sobrevida do paciente. Atualmente, a hidroxiureia pode ser utilizada como ponte para um tratamento mais eficaz.

Anos 80: Interferon passa a ser nova aposta para a LMC

Com a chegada do Interferon-alfa, os médicos passaram a perceber que o medicamento apresentava respostas hematológicas e citogenéticas positivas no combate à LMC, tanto parciais como completas, consequentemente com melhores taxas de sobrevida. Desta forma, passou-se a utilizá-lo em combinação com a hidroxiureia e busulfan.

Na década de 80 também tiveram início os primeiros estudos com o transplante de medula óssea alogênico (com doador HLA 100% compatível). Essa foi considerada a primeira modalidade curativa e resultava em até cinco anos de sobrevida para cerca de 60% dos casos.

E foi em 1986 que, após diversas pesquisas, descobriu-se o gene BCR-ABL. Porém, ainda não se sabia ao certo sobre seu papel na LMC, o que anos a frente, traria um enorme impacto para Hematologia e, consequentemente, para a vida dos pacientes.

Anos 90: TMO assume a liderança como opção de tratamento

Devido aos resultados animadores, o transplante de medula óssea passou a ser indicado para todos os pacientes com menos de 50 anos e com doadores compatíveis, os quais poderiam ou não fazer parte da família. Interferon e hidroxiureia continuavam a ser utilizados também, agora com mais um medicamento de apoio: a citarabina.

Anos 2.000: uma nova era começa com os inibidores da tirosina quinase

Depois de muito estudo e testes com resultados amplamente positivos, em 2001 foi apresentado ao Brasil e ao mundo o mesilato de imatinibe, o primeiro inibidor da tirosina quinase. O que isso significou? Uma revolução histórica na Onco-Hematologia e uma nova expetativa de vida para os pacientes!

Como vimos, pacientes com LMC possuem um novo gene, o BCR-ABL, que codifica uma proteína com uma atividade chamada tirosina quinase. Esta proteína, por sua vez, está relacionada a diversos processos fundamentais, como a proliferação, diferenciação, mobilidade e sobrevivênvia/morte celular.

Essa terapia-alvo age diretamente nas células acometidas, levando à resposta citogenética e molecular para a maioria dos pacientes. Assim, o imatinibe passou a ser o tratamento padrão para LMC.

Em 2006, um novo inibidor da tirosina quinase chegou para trazer esperanças àqueles que não apresentavam respostas satisfatórias ao imatinibe. O dasatinibe, indicado inicialmente àqueles com resistência ou intolerância à primeira opção, demonstrou sua eficácia e logo passou a ser utilizado como opção de primeira-linha também, inclusive no Brasil.

Logo em seguida, em 2007, mais um inibidor da tirosina quinase foi apresentado. O nilotinibe também seguiu o mesmo caminho. Primeiramente indicado para aqueles sem resposta aos demais, e após resultados surpreendentes, passou a integrar o grupo de tratamento de primeira-linha aqui no país.

Em 2012, foi a vez do bosutinibe ser aprovado pelo FDA, órgão regulatório norte-ameriano, para uso em pacientes com a LMC Ph+ em fase acelerada ou blástica (forma aguda e mais grave da doença), e aos com resistência ou intolerância às terapias anteriores. Mas, nos estudos, esta terapia-alvo mostrou-se 30 vezes mais potente que o imatinibe e, em 2017, passou a ser usada nos Estados Unidos em pacientes recém-diagnosticados. Em 2015, o FDA autorizou o uso do ponatinibe em pacientes com LMC Ph+ em fase crônica, acelerada ou blástica, que sejam resistentes às primeiras-linhas de tratamento. Estes dois últimos ainda não foram aprovados no Brasil.

Estou em remissão completa, posso parar o meu tratamento?

Como vimos, são várias as opções de inibidores da tirosina quinase que possibilitam a remissão completa da LMC em grande parte dos casos. E com isso, muitos pacientes que há anos apresentam respostas moleculares e citogenéticas completas passam a ser perguntar: será que realmente preciso continuar o meu tratamento? Ou será que já estou curado?

A resposta é bem simples: sim, até o momento todos os pacientes com LMC Ph+ devem continuar o tratamento e jamais interrompe-lo por conta própria.

Embora existam diversos estudos satisfatórios sobre interrupção de tratamento, ainda não há uma recomendação formal em nosso país para tal, com exceção do cenário científico. Ou seja, recomenda-se discutir com seu médico sobre os benefícios desta decisão.

Em conclusão, os inibidores de tirosina quinase são considerados um divisor de águas na história da LMC, possibilitando excelentes respostas, qualidade e expectativa de vida aos nossos pacientes. Sua interrupção é viável, porém ainda se encontra em discussão.

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